Una variante genetica potrebbe influenzare la probabilità di fumare: lo studio

Non tutti i fumatori consumano la stessa quantità di sigarette. Alcuni si fermano a poche al giorno, altri ne fumano molte di più. Una parte di questa differenza potrebbe essere scritta nel DNA. In uno studio pubblicato ieri su Nature Communications, il dott. Rajagopale e colleghi hanno effettuato l’analisi genetica di 37.897 fumatori della Mexico City Prospective Study e hanno individuato una variante rara del gene CHRNB3 associata a un numero inferiore di sigarette fumate quotidianamente. Gli stessi risultati, con mutazioni diverse ma nello stesso gene, sono stati osservati anche in dati provenienti dal Regno Unito e dal Giappone. Le varianti identificate alterano la subunità β3 del recettore nicotinico, una componente coinvolta nella risposta cerebrale alla nicotina: quando queste varianti sono presenti, si associano a una riduzione misurabile del consumo medio giornaliero.

Una differenza nel gene che potrebbe ridurre le sigarette

L’idea alla base dello studio è semplice: se alcune persone, per via del loro DNA, fumano spontaneamente meno, capire quali varianti genetiche le distinguono può aiutare a individuare nuovi bersagli terapeutici. Il gene al centro della ricerca si chiama CHRNB3, che codifica, cioè contiene le informazioni per la "costruzione" della subunità β3 di un recettore presente nel cervello, il recettore nicotinico dell’acetilcolina. In parole semplici: è una delle “serrature molecolari” a cui si lega la nicotina quando entra nell’organismo. In specifiche aree cerebrali, questo legame attiva i circuiti cerebrali legati alla gratificazione e alla dipendenza.

I geni variati fanno perdere attività alla subunità

In genetica, alcune varianti dei geni sono definite “loss-of-function”, cioè mutazioni che riducono o eliminano la normale attività della proteina.
Quando questo accade nel gene CHRNB3, la conseguenza osservata è una riduzione della quantità di sigarette fumate ogni giorno. È importante però una distinzione: queste varianti non sembrano influenzare in modo significativo la probabilità di iniziare a fumare. Agiscono soprattutto sulla quantità consumata, non sull’avvio del comportamento. Questo dettaglio suggerisce che la subunità β3 possa essere più coinvolta nella regolazione della dose di nicotina assunta che nel meccanismo iniziale della dipendenza.

Come è stato condotto lo studio

I ricercatori hanno condotto un’analisi dell’esoma — cioè della parte del DNA che contiene le istruzioni per produrre proteine — su 37.897 fumatori attualmente partecipanti del Mexico City Prospective Study. L’obiettivo era verificare se varianti genetiche rare, cioè presenti in meno dell’1% della popolazione, fossero associate al numero di sigarette fumate ogni giorno. Il risultato più forte riguarda una variante chiamata p.Glu284Gly nel gene CHRNB3. Si tratta di una variante “missenso”: significa che rispetto alla versione comune della proteina, questa variazione cambia un singolo amminoacido.

Questa variante p.Glu284Gly, più frequente tra persone con ascendenza indigena messicana, è presente nello 0,9% dei partecipanti analizzati, è associata a una riduzione significativa del numero di sigarette fumate al giorno. L’effetto è sorprendentemente misurabile: i non portatori (cioè quelli in cui la variante non era presente) fumavano in media 5,6 sigarette al giorno; gli eterozigoti (quelli con una sola copia della variante) circa 4,6 sigarette al giorno (−21%); gli omozigoti (portatori di due copie) circa 1,25 sigarette al giorno (−78%). L’effetto statistico stimato indica che questi risultati sono altamente improbabili se fossero solo frutto del caso.

Non solo dati dal Messico, ma anche da Europa e Giappone

Per verificare che il risultato non fosse un caso isolato al Messico, i ricercatori hanno cercato segnali simili in altre popolazioni. Nel Regno Unito, analizzando oltre 133.000 individui della UK Biobank, hanno trovato che altre varianti rare dannose (nel senso che fanno perdere funzione alla proteina, non necessariamente dannose per la salute) nello stesso gene, considerate nel loro insieme, sono associate a una riduzione del numero di sigarette fumate.

Anche in Giappone, nella Biobank Japan (quasi 75.000 individui analizzati per questo specifico fenotipo, dei circa 180.000 presenti nella banca dati), è stata identificata una variante diversa, ma con un effetto molto simile: una mutazione che altera il normale “taglio” dell’RNA (una variante chiamata "splice donor"). In pratica, varianti che riducono o alterano la funzione della proteina β3 sembrano associate, in popolazioni diverse, a un minor consumo quotidiano di sigarette.

Il confronto con altri geni già implicati

Il gene CHRNB3 non è l’unico ad essere stato collegato al comportamento legato al fumo. In passato erano già emerse varianti in altre regioni del DNA, per esempio in CHRNA5, che fa parte dello stesso complesso recettoriale della nicotina, oppure in CYP2A6, che invece interviene nella degradazione della nicotina nell’organismo.

La variante p.Glu284Gly identificata in CHRNB3 produce un effetto di dimensioni simili a quelle osservate per alcune di queste mutazioni già studiate: la riduzione del consumo quotidiano è comparabile per intensità, anche se il meccanismo biologico coinvolto non è necessariamente lo stesso.

Verso un possibile bersaglio farmacologico

Le osservazioni fatte sono puramente genetiche, ma hanno implicazioni interessanti: se una perdita parziale di funzione si associa a un consumo inferiore, modulare farmacologicamente quella stessa via potrebbe produrre un effetto simile. Non significa che esista già un farmaco in grado di farlo, né che l’effetto sia automaticamente traducibile in terapia. Ma indica una direzione biologica concreta: intervenire sui recettori che includono la subunità β3 potrebbe agire sull’intensità del consumo, cioè sulla quantità di nicotina assunta, più che sull’inizio del comportamento di fumo.

Gli stessi ricercatori sottolineano però alcuni limiti: la variante principale è specifica di alcune popolazioni, come quella con ascendenza indigena messicana. Inoltre, non sono stati condotti studi funzionali diretti sulla proteina alterata e l’analisi si basa solo sul numero di sigarette fumate, non su diagnosi cliniche di dipendenza.

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