La prima mappa molecolare che segue l’evoluzione dei neuroni con l’invecchiamento: la svolta a 24 anni

Un nuovo studio pubblicato su Nature dell'Icahn School of Medicine at Mount Sinai ha mappato lo sviluppo di 1,3 milioni di cellule cerebrali da 0 a 97 anni, creando la prima mappa molecolare ad alta risoluzione della corteccia prefrontale dorsolaterale lungo l'intero arco della vita umana. Con questo studio le neuroscienze sono riuscite a colmare una lacuna fondamentale: prima di questo lavoro, la maggior parte degli studi analizzava solo fasce d'età ristrette o cervelli già colpiti da patologie, rendendo impossibile distinguere i cambiamenti fisiologici dell'invecchiamento normale da quelli patologici. Questo studio ci rivela anche le tre fasi dell'evoluzione del cervello nell'arco dell'intera vita e come cambiano le funzioni dei neuroni di questa zona del cervello con l'avanzare dell'età.

Come cambiano i neuroni durante la vita: le 3 fasi e la svolta a 24 anni

Lo sappiamo, durante l'intera nostra vita il cervello evolve notevolmente. Questo cambiamento riflette alcune dinamiche molecolari che avvengono nella corteccia prefrontale dorsolaterale, la sede del cervello responsabile del ragionamento, della pianificazione e del controllo delle emozioni, che è particolarmente sensibile allo sviluppo e all'invecchiamento. Per comprendere le cause scientifiche di questa evoluzione, lo studio condotto dal consorzio PsychAD e dall'Icahn School of Medicine at Mount Sinai pubblicato su Nature ha analizzato il profilo genetico di singole cellule cerebrali appartenenti a 284 donatori sani lungo quattro ampie fasce d'età: sviluppo (da 0 a 19 anni), giovani adulti (20-39 anni), mezza età (40-59 anni) e terza età (oltre i 60 anni). In questo modo, i ricercatori hanno scoperto che l'attività dei geni all'interno delle cellule cerebrali non varia in modo lineare e costante nel tempo, ma segue un andamento in tre fasi nettamente suddivise.

La prima fase, che abbraccia l'infanzia e l'adolescenza, è caratterizzata da una profonda e rapida ristrutturazione molecolare. Durante questo periodo si attiva un'intensa espressione di geni legati alla formazione delle sinapsi, le giunzioni che permettono ai neuroni di comunicare, allo sviluppo dei prolungamenti neuronali e alla costruzione dei circuiti cerebrali. Si tratta di una finestra temporale di straordinaria plasticità, che è la chiave della nostra capacità di apprendere, ma è anche particolarmente sensibile alla predisposizione genetica per alcuni disturbi psichiatrici. La svolta decisiva avviene attorno ai 24 anni d'età: le analisi evidenziano che, a questo punto della vita, la composizione delle cellule cerebrali si stabilizza. Entriamo così nella seconda fase, quella dell'età adulta, improntata a una notevole stabilità molecolare in cui l'espressione genica cambia pochissimo. Infine, dopo i 60 anni, si entra nella terza fase dell'invecchiamento cerebrale.

Come si difendono e si trasformano le cellule cerebrali quando invecchiamo?

Quando si parla di invecchiamento cerebrale, si immagina spesso una perdita progressiva e irrimediabile delle cellule nervose. Tuttavia, i neuroni si comportano in modo diverso da come ci aspetteremmo. Come reagiscono davvero le cellule del cervello al passare del tempo?

La risposta scientifica emersa dallo studio ci dice che i neuroni principali della corteccia prefrontale dimostrano una straordinaria resilienza molecolare nell'invecchiamento sano. Questi neuroni, a differenza delle cellule della pelle, dell'intestino o del sangue (che si rinnovano continuamente) rimangono pressoché gli stessi dalla nostra infanzia sino alla vecchiaia. Dunque, quello che fanno è attivare una manutenzione continua che cerca e ripara continuamente i danni alla doppia elica del proprio DNA e accelerare i processi di scarto delle proteine danneggiate (la "spazzatura cellulare").

Le vere protagoniste del cambiamento nell'invecchiamento sono le cellule gliali, ossia la complessa rete di cellule di supporto che include gli astrociti, la microglia e gli oligodendrociti. Se nell'infanzia le cellule gliali lavorano per guidare la crescita dei neuroni e isolare le fibre nervose con la mielina, nella terza età riprogrammano completamente le loro funzioni, riorganizzandosi, intorno ai 60 anni, per difendere il tessuto cerebrale. Ma tutto ciò rappresenta anche un'arma a doppio taglio: la prolungata attivazione di questi programmi immunitari risveglia geni associati al rischio di malattie neurodegenerative come l'Alzheimer. Inoltre, gli studiosi hanno confermato che queste alterazioni della microglia e degli oligodendrociti si concentrano prevalentemente nella materia bianca sottocorticale adiacente, le autostrade di comunicazione del cervello, spiegando perché proprio questa sostanza sia particolarmente vulnerabile al declino legato all'età.

Perché il ritmo del sonno e la sensazione del tempo cambiano nella terza età?

Molte persone anziane sperimentano un sonno più leggero e frammentato, tendono a svegliarsi all'alba e avvertono un'alterazione del proprio orologio interno.

Per chiarire le cause molecolari di questo fenomeno, i ricercatori hanno analizzato l'andamento diurno dei "geni orologio" (l'insieme di geni che cadenzano i ritmi circadiani nelle 24 ore) nei neuroni e nelle cellule gliali della corteccia prefrontale. Nei giovani e negli adulti di mezza età, la corteccia prefrontale mostra una perfetta orchestrazione temporale: i neuroni mantengono ritmi circadiani nettamente sincronizzati, alternando picchi di attività tra il giorno e la notte per regolare le funzioni cognitive e il riposo. Con l'arrivo della tarda età, questa sincronia neuronale viene progressivamente meno: i neuroni perdono l'oscillazione regolare dei loro geni orologio. Ciò che è davvero sorprendente, tuttavia, è che l'orologio circadiano all'interno della corteccia prefrontale non si spegne affatto nel cervello anziano, ma cambia "gestore".

Le cellule della microglia e gli oligodendrociti sviluppano infatti nuovi ritmi diurni, del tutto assenti in gioventù. Questi ritmi emergenti nelle cellule gliali non rispondono più all'alternanza di luce e buio dell'ambiente, ma si sincronizzano sulla risposta allo stress e sulla gestione delle proteine danneggiate. In pratica, la gestione del tempo nel cervello anziano si sposta dai neuroni alla microglia, trasformando l'orologio biologico locale da uno strumento di coordinazione cognitiva a un meccanismo temporale di difesa e pulizia cellulare.

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