Cos’è la semaglutide (Ozempic) e come funzionano i farmaci agonisti GLP-1R per diabete e obesità

La semaglutide, principio attivo dell’Ozempic^®, fa parte di una classe di farmaci nati come trattamento del diabete di tipo 2: gli agonisti GLP-1R. Queste molecole imitano l'ormone umano GLP-1 (Glucagon Like Peptide): mantengono sotto controllo la glicemia e favoriscono la perdita di peso grazie a un’azione combinata su su pancreas, fegato e cervello, aumentando il senso di sazietà. Negli ultimi anni sono diventate virali foto di dimagrimenti all’apparenza miracolosi dei VIP nostrani e d’oltreoceano. Il loro "segreto" non sono diete particolari o allenamenti intensivi, ma questi farmaci iniettato sotto cute una volta a settimana. Il più grande studio sugli agonisti GLP-1R, pubblicato a gennaio 2025 su Nature Medicine ha confermato i risultati degli studi precedenti: controllano la glicemia, fanno perdere peso e proteggono da patologie cardiovascolari, come ictus e infarti e neurologiche, come l’Alzheimer. Ma ci sono anche ombre: nausea, pancreatiti e mal di testa. Il successo come farmaco per il dimagrimento ha però spesso fatto andare il farmaco in carenza, come spiega l'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) rendendolo indisponibile per chi ne aveva bisogno per il trattamento antidiabetico.

Disclaimer: questo articolo ha scopo unicamente divulgativo. Per qualsiasi informazione medica è fondamentale rivolgersi al proprio medico curante.

Cos'è un "agonista GLP-1R”: come nasce

La storia degli agonisti GLP-1R, è una storia relativamente recente e parte dalla scoperta, nel 1983 di un particolare ormone prodotto nell’intestino: il Glucacon Like Peptide 1, ossia, "peptide simile al glucacone". Il GLP-1 è una lunga catena di 30-31 amminoacidi precursore del glucagone, un ormone prodotto dalle cellule α del pancreas e che ha effetti opposti all’insulina: in particolare, aumenta la produzione di glucosio nel fegato e quindi la sua concentrazione nel sangue.

Nel 1987, in un articolo pubblicato su Lancet, il dott. Bloom e il suo gruppo di ricercatori, confermarono che il GLP-1 invece, stimolava la produzione di insulina e aiutava a ridurre la glicemia. Negli anni Novanta, la Novo Nordisk, a quel tempo leader dei prodotti a base di insulina per i diabetici, aprì un filone di ricerca per cercare di rendere il GLP-1 un vero e proprio farmaco.

I ricercatori dell’azienda, guidati dalla dott.ssa Knudsen, svilupparono un analogo del GLP-1 umano, la liraglutide, una molecola più stabile, che resisteva all’azione del dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), l’enzima che nel nostro organismo ha il compito di “rompere” il GLP-1, interrompendone l’azione.

Contemporaneamente, a metà degli anni Ottanta, un altro scienziato, in cerca di molecole utili dalla saliva della lucertola “mostro di Gila”, all’anagrafe Heloderma suspectum, notò una molecola molto simile al GLP-1, l’Exendin-4, che poi portò allo sviluppo dell’attuale exenatide, principio attivo di molto farmaci antidiabetici.

Ma la storia non finisce qui: la liraglutide, sebbene più stabile, richiedeva comunque una iniezione al giorno. Per rendere la terapia più “praticabile” (in gergo tecnico si dice “per migliorare la compliance del paziente”), Knudsen e i suoi colleghi provarono varie combinazioni, fino a trovare la quadra con la semaglutide, una molecola che si inietta una volta a settimana e che oggi conosciamo con il nome commerciale di Ozempic^®.

Identikit chimico degli agonisti GLP-1R

I farmaci appartenenti a questa classe sono degli analoghi del GLP-1: la semaglutide somiglia per il 94% al GLP-1 umano. Quella R aggiunta alla fine del nome sta per “Recettore”, perché si legano appunto al recettore del GLP-1 umano.

Rispetto al peptide prodotto nel nostro corpo, hanno piccole modifiche che li rendono più stabili e con un’azione più duratura. Per la liraglutide, per esempio, bastò aggiungere un acido grasso a una lisina, un amminoacido presente nella catena del GLP-1: l’acido grasso si lega così all’albumina (un’altra proteina presente nel sangue), rendendo l’intera molecola più stabile, inattaccabile dal DPP-4 e quindi con un’azione più duratura. 

Per la semaglutide, la modifica maggiore è stata l’utilizzo di un “ponte” chiamato linker, tra la lisina e l’acido grasso.

Come li troviamo in Italia e per cosa sono autorizzati

In Italia, la semaglutide, la liraglutide, l’exenatide e tutti gli analoghi del GLP-1R sono acquistabili solo dietro ricetta medica! Nel caso dell’Ozempic, è anche rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale, se si rientra nelle categorie indicate nella nota 100, uno strumento che l’Agenzia Italiana del Farmaco usa per indicare le precise condizioni affinché un farmaco possa essere rimborsato.

In Europa, e di conseguenza in Italia, la semaglutide è commercializzata come Ozempic^®, iniezioni sottocutanee e Rybelsus^®, semaglutide in compresse entrambi per il trattamento del diabete di tipo 2 e Wegovy^®, iniezioni sottocutanee per la perdita di peso. Come specificato da AIFA, “Ozempic^® è usato per il trattamento di diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato tramite dieta ed esercizio fisico: 

• come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni; 
• in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.”

Sia EMA che AIFA hanno autorizzato invece Wegovy^® in associazione a dieta ed esercizio fisico per la perdita di peso, ma solo in casi specifici:

• “un BMI (indice di massa corporea) pari o superiore a 30 kg/m² (obesità) oppure
• un BMI pari o superiore a 27 kg/m² ma inferiore a 30 kg/m² (sovrappeso) e che presentano problemi di salute correlati al peso (come diabete, ipertensione, livelli anomali di grassi nel sangue, "apnea notturna ostruttiva" o una storia di infarto, ictus o problemi ai vasi sanguigni).”

In tutti i casi, è necessaria la ricetta: è un medico che deve prescrivere e monitorare la terapia.

Il meccanismo d’azione nel corpo: dal pancreas al fegato

Gli agonisti del recettore del GLP-1 mimano a tutti gli effetti l’azione del GLP-1 prodotto dal nostro corpo. Il suo recettore è presente su moltissimi organi e tessuti, quindi l’azione di questi farmaci avviene su più bersagli, dal fegato addirittura al Sistema Nervoso Centrale (SNC). Riassumendo in breve:

• nel pancreas, aumentano il rilascio e la produzione di insulina, soprattutto in risposta all’aumento di glucosio, cioè dopo i pasti;
• nel fegato, riducono la produzione di glucacone, l’opposto dell’insulina che fa aumentare la produzione di glucosio;
• sui tessuti bersaglio, come i muscoli, aumentano la sensibilità all’insulina: entra e viene utilizzato più glucosio nelle cellule e si riduce la sua concentrazione nel sangue;
• rallentano lo svuotamento dello stomaco;
• stimolano la trasformazione del grasso bianco, quello dove teniamo le nostre riserve di grassi, in grasso bruno, che invece è anche una fabbrica dove si crea calore a partire dalle riserve;
• stimolano la termogenesi del grasso bruno, un processo che trasforma l’energia immagazzinata nel nostro corpo come glucosio e lipidi in calore (e quindi ci libera dei grassi immagazzinati);
• infine, ma non per importanza, agiscono sul SNC stimolando i centri nervosi che riducono l’appetito e aumentano il senso di sazietà. 

Gli effetti collaterali

Il primo e forse insolito effetto collaterale di questi farmaci è di tipo sociale. Quando sono diventati famosi come dimagranti,  sono letteralmente andati a ruba, nonostante i costi elevati. Per mesi, anche in Italia, l’Ozempic^® era introvabile, in cosiddetto stato di carenza, e chi ne aveva bisogno per il diabete ha avuto non poca difficoltà.

Da un punto di vista invece puramente chimico-farmacologico, l’utilizzo prolungato di semaglutide e simili può causare un aumento di pancreatiti, danni renali o alla vescica e, molto raramente, ipoglicemia. Altri effetti collaterali riguardano sempre l’apparato gastrointestinale: nausea, vomito, dispepsia (cattiva digestione), probabilmente causati dalla capacità di questi farmaci di rallentare lo svuotamento gastrico e attivare i centri cerebrali di nausea e sazietà.

All’appello vanno aggiunti sintomi come mal di testa, sensazione di affaticamento, vertigini, ansia e rossori o piccoli eritemi nel punto in cui si effettua la puntura. 

Inoltre, essendo farmaci che agiscono sul tempo che il cibo passa nello stomaco, possono influenzare anche quello di altri farmaci, rallentandone o velocizzandone l’assorbimento e quindi modificandone la durata d’azione. Sarà sempre il vostro medico curante a valutare per ogni caso specifico, se è sicuro assumerli e quali precauzioni prendere, soprattutto se si assumono altri farmaci o si soffre di alcune patologie, come quelle renali.

Di recente, il Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), ossia il comitato europeo per la valutazione della sicurezza dei farmaci, ha aggiunto tra i possibili effetti collaterali di questi farmaci una rara e grave patologia oculare: la Neuropatia Ottica Ischemica Anteriore Non Arteritica (NAION). Il rischio è molto basso, circa 1 persona su 10000, ma se si notano rapido peggioramento o perdita improvvisa della vista, è fondamentale rivolgersi al proprio medico, che potrebbe valutare l’interruzione del trattamento.

Gli studi sulla perdita del di peso: dal diabete all’obesità

Durante gli studi clinici con liraglutide prima e soprattutto con semaglutide sui pazienti diabetici, i ricercatori si accorsero di un effetto collaterale favorevole: la perdita di circa 10% di peso corporeo dei partecipanti. Nel diabete, l’eccesso di peso è un fattore che aumenta il già alto rischio di patologie cardiovascolari, quindi che il farmaco, oltre a tenere sotto controllo la glicemia, aiutasse anche a ridurre il peso corporeo venne visto come un enorme successo terapeutico.

Si incominciò a pensare che di usarlo come trattamento per l’obesità e il sovrappeso, fattori di rischio per lo sviluppo di moltissime patologie, soprattutto cardiovascolari e non da ultimo aumenta proprio il rischio di sviluppare diabete di tipo 2. Secondo il rapporto 2022 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità è un problema che riguarda una persona su otto in tutto il mondo: oltre 890 milioni di persone. In Europa, la percentuale tra gli adulti sale al 59%, con 1 bambino su 3 in sovrappeso od obeso.

Per questo motivo dagli inizi degli anni 2000, sono partite numerose ricerche per valutare il potenziale degli agonisti GLP-1R anche nel trattamento dell’obesità, provando dosi più elevate di semaglutide con le quali i pazienti arrivavano a perdere oltre il 12% del peso corporeo iniziale. Infatti, se di solito per il trattamento del diabete di tipo 2 si utilizza una dose massima di 1 mg, per il dimagrimento è necessaria in media una dose di 2,4 mg. Oggi, la semaglutide per il trattamento dell’obesità è commercializzata sotto il nome di Wegovy^®. Un enorme studio, pubblicato su Nature Medicine a Gennaio 2025, ha analizzato 17000 persone in sovrappeso od obese e affette da patologie cardiovascolari e aterosclerotiche, concludendo che il trattamento con la semaglutide riduce del 20% il rischio di sviluppare ben 42 patologie: dall’ictus, agli infarti, dall’insufficienza renale cronica, ad altre malattie cardiache, arrivando anche a ridurre le probabilità (12% in meno) di sviluppare Alzheimer, schizofrenia (18% in meno) e addirittura dipendenze.

Gli studi STEP, The Semaglutide Treatment Effect in People e PIONEER, Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment, i più grandi prima della ricerca pubblicata a gennaio, sottolineano però l’importanza di dieta ed esercizio fisico in concomitanza con l’assunzione del farmaco. Solo in questo modo si può mantenere il peso perso, che altrimenti verrebbe ripreso al termine del trattamento.

non perderti questo articolo

Sudare non fa dimagrire: sfatiamo il falso mito dal punto di vista scientifico