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2 Dicembre 2024
14:16

Com’è stato scoperto il Viagra? La storia del sildenafil e l’effetto collaterale che lo ha reso famoso

L’utilizzo del sildenafil nel trattamento della disfunzione erettile è stato scoperto dopo che i partecipanti ad uno studio sull’angina, una patologia cardiaca, iniziarono a riportare uno strano effetto collaterale. È così che è nata la famosa pillola blu, con il nome commerciale di Viagra®.

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Com’è stato scoperto il Viagra? La storia del sildenafil e l’effetto collaterale che lo ha reso famoso
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Da una sperimentazione sull’angina, al più famoso farmaco per la disfunzione erettile, comunemente detta impotenza: la storia del sildenafil, sviluppato da Pfizer e conosciuto con il nome commerciale di Viagra®, è una storia comune nella ricerca scientifica, fatta di studio approfondito, ma anche di tempismo e intuizione dei ricercatori. Mentre si cercava un’alternativa ai farmaci comunemente usati per l’angina, una patologia cardiovascolare caratterizzata da un ridotto afflusso di sangue al cuore, i soggetti dello studio cominciarono a riportare “erezioni” come effetto collaterale. Capito il potenziale del farmaco, i ricercatori cambiarono rotta agli studi, valutandone l’utilità nel trattamento della disfunzione erettile. Da quegli studi non è solo nato il mito della “pillola blu”, ma anche nuove metodologie di ricerca, un’intera classe di farmaci e a oggi il sildenafil sta riscoprendo una nuova vita grazia alle ricerche su varie malattie caratterizzate da uno scarso afflusso locale di sangue.

Alla ricerca di un nuovo farmaco per l’angina

Sono gli anni Ottanta, precisamente il 1986. Negli stabilimenti di Sandwich nel Regno Unito, Pfizer inizia le sperimentazioni di nuovi farmaci per l’angina pectoris, una malattia coronarica causata da uno scarso afflusso di sangue al cuore e caratterizzata da un intenso dolore al petto.

I farmaci di prima scelta, i nitrati, agiscono come fonte esogena di monossido d'azoto (NO), un importante mediatore di diverse reazioni nel nostro corpo. Infatti NO stimola la formazione di un secondo mediatore, il cGMP (guanosin monofosfato ciclico). A sua volta, il cGMP induce il rilassamento dei muscoli lisci che circondano arterie e vene, portando a una vasodilatazione, che si traduce in un maggiore afflusso di sangue al miocardio e abbassamento della pressione cardiaca.

Angina pectoris dolore al petto
L’angina pectoris è una malattia coronarica causata da uno scarso afflusso di sangue al cuore e caratterizzata da un intenso dolore al petto.

Il problema di questi farmaci è che possono dare un particolare tipo di tolleranza chiamato tachifilassi, ossia il corpo si abitua velocemente al farmaco, che ha quindi meno effetto. I ricercatori della Pfizer cercavano farmaci che potessero agire sulle fosfodiesterasi (PDE), gli enzimi che degradano il cGMP, in modo da farlo restare in circolo più tempo e prolungare la sua azione di vasodilatazione.

Promettente in laboratorio, deludente sull’uomo

Dagli studi in vitro e in vivo i ricercatori ottennero una promettente molecola: UK -92,480, meglio conosciuta come sildenafil, con la quale proseguirono gli studi e passarono alla fase successiva di sperimentazione clinica su volontari sani. Purtroppo, il passaggio dal laboratorio all’uomo non fu così entusiasmante.

Il sildenafil riduceva sì la pressione, ma in maniera molto moderata. Inoltre, aveva una emivita molto breve: significa che una volta assunto e arrivato nel circolo sanguigno, veniva velocemente metabolizzato, così che sarebbe stato necessario prendere più dosi, anche abbastanza elevate, durante la giornata. Inoltre, interagiva con i nitrati stessi, rendendolo infine poco adatto per un ulteriore sviluppo del farmaco.

Effetti collaterali interessanti del sildenafril

Fu nel corso di un studio clinico, lo studio 148-207, che i pazienti (o secondo alcuni racconti, le infermiere) cominciarono a riportare uno strano effetto collaterale: assumendo sildenafil per 3 volte al giorno, dopo qualche giorno avevano un’erezione!

In un primo momento, l’idea di un farmaco per la disfunzione erettile venne scartata perché questo effetto si sviluppava solo dopo qualche giorno di assunzione, un po' scomodo per l’uso che ci si prefiggeva di farne. Solo quando fu più chiara la fisiologia dell’erezione, che coinvolge lo stesso meccanismo NO-cGMP dell’angina, si intravide il potenziale del sildenafil preso però all’occorrenza, per sostenere e migliorare il processo di erezione.

Disfunzione erettile viagra

Come per l’angina, infatti, il cGMP provoca vasodilatazione e quindi aumenta l’afflusso di sangue al pene, permettendo l’erezione. Inibire la fosfodiesterasi, in particolare l’isoforma PDE-5, poteva essere una strategia vincente. In quegli anni, per trattare la disfunzione erettile si utilizzavano vasodilatatori iniettati localmente (particolarmente doloroso) a livello dei corpi cavernosi del pene, una terapia comprensibilmente scomoda, invasiva e con gravi effetti collaterali, perché portava a priapismo, una condizione di erezione persistente (oltre le 4 ore), dolorosa e con rischio di sanguinamento e lividi.

Avere un farmaco che si potesse prendere per via orale, al bisogno, con pochi e transitori effetti collaterali (mal di testa, indigestione e arrossamento) e che facesse velocemente effetto era molto allettante per i ricercatori. Studi in vitro confermarono che il sildenafil inibiva la PDE-5 e nel 1993 si tenne il primo studio clinico (lo studio 148-350) per valutare l’efficienza del sildenafil sulla disfunzione erettile. Non esistevano strumenti per valutare gli effetti del farmaco, quindi i ricercatori dovettero mettere a punto un questionario da sottoporre a pazienti e partner. Si tratta dell’International Index of Erectile Function (IIEF, Indice Internazionale della Funzione Erettile), diventato lo standard utilizzato ancora oggi per la valutazione della disfunzione erettile.

L’immissione in commercio e i nuovi usi del sildenafil

Le sperimentazioni continuarono per altri cinque anni, confermando l’efficacia del sildenafil nel favorire e sostenere l’erezione durante un rapporto sessuale: fu rivoluzionario. Nel 1998, la Food and Drug Administration (FDA) prima e qualche mese dopo l’EMEA (European Medicines Evaluation Agency, attualmente EMA) approvarono l’immissione in commercio del sildenafil citrato, nome commerciale Viagra®. La pillola blu venne consigliata per ogni tipo di disfunzione erettile, che fosse secondaria ad altre patologie (come diabete, lesioni alla corda spinale o addirittura prostectomia), o di tipo psicologico, ottenendo un immediato successo e diffusione.

Pochi anni dopo, nel 2002, iniziano anche gli studi per l'utilizzo in un’altra patologia, l’ipertensione polmonare arteriosa, caratterizzata da un aumento della pressione sanguigna a livello polmonare. Nel 2005, FDA ed EMEA approvano l’immissione in commercio del sildenafil come Revatio® per il trattamento di questa patologia.

Da allora, anche dopo l’avvento dei farmaci generici, la fortuna del sildenafil non si è arrestata, come dimostrano gli studi attualmente in corso per svariate patologie, dal COVID-19 all’Alzheimer, dal trattamento del dolore alla sindrome di Raynaud correlata alla sclerosi multipla. Si tratta in generale di disturbi accomunati da un ridotto afflusso di sangue in specifici distretti, dove il particolare meccanismo d’azione del sildenafil potrebbe essere utile.

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