Vaccino terapeutico per il melanoma: cos’è e come funziona con gli esperti dell’Istituto Tumori di Milano

Il melanoma è un tumore della pelle spesso avvolto da paure e false credenze. Da un lato c'è chi ne sottovaluta i sintomi visibili, ritardando diagnosi salvavita; dall'altro, le recenti notizie sull'arrivo di un "vaccino a mRNA" e gli esiti del trial di Fase III INTerpath-001 hanno generato in rete pericolosi malintesi, confondendo terapie avanzate con prevenzione miracolosa. Per fare chiarezza su questa patologia, partendo dai fattori di rischio fino ad arrivare all'immunoterapia e alle cure sperimentali più all'avanguardia, abbiamo intervistato due esperti della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano: il dottor Roberto Patuzzo, Direttore Unità Complessa Chirurgia dei Melanomi, e Bianca Taglione, Dirigente Medico Unità Complessa Chirurgia dei Melanomi.

Partiamo dall'identikit della malattia: che cos'è esattamente il melanoma?

Il melanoma cutaneo è un tumore maligno della pelle che origina dai melanociti, ovvero le cellule situate nell'epidermide (lo strato più esterno della cute) che hanno il compito di produrre la melanina per proteggerci dai raggi ultravioletti.

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Perché il vaccino personalizzato antitumorale a mRNA potrebbe essere una svolta epocale

Bisogna però ricordare che queste cellule si trovano anche negli occhi e in alcune mucose, come il tratto oro-faringeo o il canale anale, dove infatti possono insorgere forme di melanoma, seppur molto più rare nella popolazione caucasica.

Quanto è diffuso in Italia?

Per quanto riguarda i numeri, non parliamo affatto di una malattia rara: in Italia registriamo circa 13.000 nuove diagnosi all'anno, con un'incidenza di 22 casi ogni 100.000 persone.

A livello globale è al quinto posto tra i tumori più frequenti in entrambi i sessi, ma c'è un dato che deve far riflettere: nella popolazione under 50, quindi giovane e attiva, il melanoma è il secondo tumore più frequente nei maschi e il terzo nelle femmine, diventando addirittura il primo tumore riscontrato durante la gravidanza.

Oltre all'esposizione solare, quali sono i fattori di rischio da tenere a mente?

Il rischio dipende sempre da una combinazione di fattori ambientali e genetici. Sicuramente l'esposizione ai raggi UV senza protezione, le gravi scottature e l'uso di lampade abbronzanti sono fattori favorenti.

A livello genetico, chi ha una carnagione molto chiara (fototipi 1 e 2), un numero elevato di nei o una familiarità con la malattia ha un rischio maggiore.

Quindi oltre a fattori esterni conta tanto la genetica?

Assolutamente si, gioca un ruolo enorme. Pensiamo all'Australia, che ha un'incidenza record di 42 casi ogni 100.000 persone: questo non è dovuto solo al forte sole, ma al fatto che la popolazione originaria era formata da coloni nordeuropei rimasti isolati dal resto del mondo per oltre 300 anni. Questo isolamento ha amplificato un tratto genetico che, unito all'ambiente, ha esaltato la predisposizione al melanoma. In generale, le forme più aggressive di questa patologia hanno una forte derivazione genetica.

Come possiamo accorgerci in tempo di un melanoma? Esistono dei segnali visibili?

Sì, ed è paradossale che, pur essendo uno dei pochi tumori visibili a occhio nudo, molti pazienti tendano a "mettere la testa sotto la sabbia", ritardando i controlli nella speranza che la lesione sparisca da sola.

Il sintomo più evidente è la comparsa di un nuovo neo o la trasformazione rapida di uno già esistente, anche se va precisato che solo il 40-50% dei melanomi nasce da nei pre-esistenti; il restante 50-60% compare su cute prima perfettamente sana.

A cosa bisogna prestazione attenzione?

Per l'auto-osservazione usiamo la regola dell'ABCDE: bisogna controllare Asimmetria, Bordi (se irregolari o frastagliati), Colore (se non uniforme), Diametro (se superiore a 6 millimetri) e soprattutto l'Evoluzione nel tempo.

Esiste anche la regola del "brutto anatroccolo": una lesione, magari anche rossa e non per forza scura, che cresce in fretta e appare visibilmente diversa da tutti gli altri nei del corpo.
Se un melanoma viene asportato tempestivamente, l'80% dei pazienti guarisce in modo definitivo.

Qual è il percorso clinico dalla sala operatoria alle terapie successive?

Una volta individuato il nevo dubbio alla clinica dermatoscopica, meritevole di accertamento istologico, si procede ad una biopsia escissionale a 3 millimetri a scopo diagnostico.

Una cosa fondamentale è che i margini di escissione iniziale non devono superare i 3-5 millimetri: è inutile e dannoso fare subito cicatrici giganti, perché andrebbero ad alterare la struttura linfatica.

Se l'esame istologico conferma il sospetto ed il melanoma supera un certo spessore, dobbiamo eseguire la linfoscintigrafia e la biopsia del linfonodo sentinella (è il primo linfonodo in cui drena la linfa dal tumore primario ed è il punto in cui le cellule tumorali hanno la maggiore probabilità di arrivare, ndr).

Questo ci permette di capire se le cellule tumorali hanno iniziato a viaggiare nel sistema linfatico e serve a stadiare la malattia.

Se il tumore è a rischio di diffusione, entra in gioco l'immunoterapia. In che modo ha cambiato le regole del gioco rispetto alla vecchia chemio?

L'immunoterapia rappresenta il grande cambiamento epocale nella storia dell'oncologia. La chemioterapia classica agiva come una bomba: uccideva le cellule a rapida replicazione, colpendo indistintamente quelle malate e quelle sane.

L'immunoterapia, invece, si basa su un paradigma opposto: riattivare e rinforzare il sistema immunitario del paziente. Il melanoma, come altri tumori, utilizza dei meccanismi specifici per evadere le nostre difese e rendersi "invisibile".

I farmaci immunoterapici sbloccano questa serratura, togliendo i freni inibitori al nostro fisico e permettendo ai linfociti di attaccare la malattia. È una rivoluzione che ci permette di cronicizzare la patologia: oggi, il 50% dei pazienti con malattia avanzata e metastatica riesce a tenerla sotto controllo per anni.

Recentemente c'è stato grande clamore attorno al "vaccino a mRNA" per il melanoma. Cos'è esattamente e a chi è rivolto?

Innanzitutto va chiarito un equivoco pericoloso: non si tratta di un vaccino preventivo per le persone sane. Non si fa la puntura per evitare di ammalarsi di tumore. Parliamo di un vaccino terapeutico e altamente personalizzato, destinato a pazienti che sono già stati operati e a cui è stato asportato un melanoma ad alto rischio di recidiva.

Il meccanismo è affascinante: preleviamo un campione del tumore chirurgico del paziente, lo inviamo in laboratorio e analizziamo il suo DNA. Da lì, riusciamo a identificare fino a 34 "neoantigeni", ovvero proteine anomale specifiche e uniche di quel singolo paziente.

Con queste informazioni, costruiamo un mRNA su misura. Per usare una metafora: il vaccino fornisce al sistema immunitario la "foto segnaletica" esatta delle cellule tumorali da cercare. Se poi lo abbiniamo all'immunoterapia, che nel frattempo ha "sbloccato" le difese e fornito le armi, creiamo una sinergia potentissima per eliminare le cellule maligne residue.

Il vostro istituto ha partecipato a un enorme studio clinico su questa combinazione (studio INTerpath-001). Che risultati avete ottenuto?

Lo studio internazionale ha coinvolto oltre 1.100 pazienti. Come Istituto Tumori siamo orgogliosi di essere risultati il primo centro al mondo per numero di arruolamenti, con ben 182 pazienti seguiti. I risultati a due anni di distanza sono notevoli.

Nel gruppo di pazienti che ha ricevuto sia il vaccino che l'immunoterapia, l'82,2% è risultato libero da recidiva (contro il 70% di chi ha fatto solo immunoterapia). Inoltre, l'88,5% è risultato libero da metastasi a distanza (contro l'80,2% del gruppo di controllo).

Dal punto di vista pratico, come avviene la somministrazione per il paziente? Ci sono effetti collaterali pesanti?

No, il profilo di sicurezza è eccellente. Non abbiamo registrato alcun aumento di tossicità rispetto all'uso della sola immunoterapia. Il vaccino dà gli effetti classici di una vaccinazione: un po' di affaticamento, febbre o dolore nel sito di iniezione.

Il protocollo prevede 9 iniezioni intramuscolari del vaccino (una ogni 26 giorni circa), abbinate all'immunoterapia endovenosa, per una durata totale del trattamento di circa un anno.

Quali sono i limiti attuali di questa cura?

Oggi le sfide sono di natura logistica ed economica: il vaccino viene elaborato fisicamente negli Stati Uniti, con tempi di produzione e costi che in futuro andranno resi più sostenibili, possibilmente affrancandosi in Europa.

Guardando al futuro, quali sono le prossime sfide dell'oncologia?

Le prospettive scientifiche però sono ampie: puntiamo ad applicare questi vaccini anche ad altri tumori sprovvisti di cure (come quello al pancreas o al polmone), e stiamo investendo nella de-escalation chirurgica (interventi sempre meno demolitivi) e nella biopsia liquida, per scovare le cellule malate con un semplice esame del sangue.

L'obiettivo della medicina oncologica di oggi è cronicizzare la patologia e trasformare i malati in lungo-sopravviventi, superando la retorica della "battaglia vinta contro il cancro".

Tuttavia, prima di poter vedere questo vaccino a mRNA approvato e disponibile come terapia standard nei nostri ospedali ci vorrà ancora molto tempo: saranno infatti necessari ulteriori trial, i dati definitivi di sopravvivenza a 5 anni (Overall Survival) e il superamento dei lunghi e indispensabili iter burocratici di approvazione da parte degli enti regolatori, come l'EMA in Europa e l'AIFA in Italia.